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攻战九江后，南岸的日军兵分两路，松浦的106师团则沿南浔路攻向德安。波田支队和海军陆战队搭乘海军舰艇继续沿江西进，攻击下一个要点瑞昌；8月11日，在瑞昌东北的港口强行登陆成功，并击破守军孙桐萱的第12军的反击，向瑞昌进攻。第3集团军在汤恩伯第32军团增援下奋力抗击。8月下旬，日第9师团也在在舰艇的护送下抵达瑞昌，前锋第6旅团登陆后一路势如破竹，连下鲤鱼山、笔架山等要地，8月24日攻占瑞昌。占领瑞昌后，丸山政男的第6旅团本应该往西南攻击，切断粤汉铁路，可是见南浔路友军106和101师团竟然被有老虎仔之称薛岳率领第1兵团打得寸步难进，自作主张赶来支援。丸山率部进入岷山山脉，自以为高明，直插南浔路正面守军的背后。防守岷山的是川军王陵基部是保安队改编的，战力薄弱，一触即溃，薛岳还以为川军谎报军情，就命令74军派151一个旅去侦查，掩护南浔路正面守军侧背的安全。74军派去的151旅差点被包了饺子。151旅周志道一面率部队边打边撤，一面急电上峰，遭遇日军主力。王耀武接到报告也害怕151旅有所不测，急忙率51师其它部队前往支援，谁知51师一起上也不是丸山的对手。51师被打得节节后退，俞济时这时终于搞清了敌人的兵力和番号，也急忙率74军全军支援。但还是不支，节节败退。到9月3日，丸山支队占领回马岭，南浔路正面守军第4军、64军、18军等部侧背受威胁被迫撤退，退到下一道防线乌石门阵地继续坚守。丸山来如狂潮的攻势终于被顶住了。丸山旅团自己回瑞昌会合第9师团归建和波田支队继续沿长江西进，同时以第27师团向箬溪方向进犯。第30集团军和第18军等部在瑞昌-武宁公路沿途地区逐次抗击，相持月余，至10月5日，日军第27师团攻占箬溪后，转向西北进攻，18日陷湖北辛潭铺，向金牛方向进犯。在此期间，守军第31集团军和第32军团等部在瑞昌以西地区节节抵抗沿长江西进的日军，田家镇对面的富池口要塞也因为18师师长李芳郴弃职潜逃，军心动摇，于9月24日失陷，日本人终于打开了通向武汉的长江水路。
第2兵团组织第6、第54、第75、第98军和第26、第30军团等部在阳新地区加强防御，战至10月22日，阳新、大冶、鄂城（今鄂州）相继失守，日军第9师和波田支队向岳阳急进，以其截断粤汉铁路。当西进日军进攻瑞昌的同时，第106师从九江沿南浔铁路（南昌-九江）南犯。守军第1兵团第29军团李汉魂和欧震第4军、李玉堂第8军等部依托庐山两侧及南浔铁路北段的有利地形进行顽强抗击，日军进攻受挫。只好转攻70军李觉的金官桥阵地，谁知的70军依托庐山上的天险顽强抵抗，松浦的进攻又受挫了。冈村宁次命日军第101师团从湖口横渡鄱阳湖增援，突破第25军王敬久防线，攻占星子，协同第106师团企图攻占德安，夺取南昌，以保障西进日军的南侧安全。第1兵团总司令薛岳以叶肇第66军、俞济时第74军、第4、陈宝安第29军等部协同第25军在德安以北的隘口、马回岭地区与之激战，双方成胶着状态。国军击伤日101师团长伊东政喜，9月底，见南浔路进展如此慢，冈村急得要命。通过空中侦察他发现经过一个月的激战，南浔路与瑞武路之间的防守间隙越来越大，这时派一支奇兵从这个缝隙穿过去突然出现在守军的背后，那么南浔路正面20万中国守军就有可能被日军的三个师团合围。冈村亲自为松浦筹划了一切，他把106师团分成五部分，以便能隐蔽地穿过国军防线的缝隙以及在受攻击能相互支援。106师团正式开始行动，进至德安西面万家岭地区，因地图失误而迷路。被薛岳发现指挥第4、第66、第74军等部从侧后迂回，将其包围。日军第27师一部增援，在万家岭西面白水街地区被第32军等部击退。国军发起总攻，激战三昼夜，多次击败日军反扑。日军由于孤立无援，补给断绝，战至10日，日军第106师团被歼3000余人，这是赣北地区主要作战中歼敌最多的一役。第106师团本就是二流师团，在连遭两次歼灭性打击之后已失去进攻能力，即在南浔路北段地区担任守备任务，进行休整补充，原定与第101师团进攻南昌的任务被迫取消。万家岭大捷后，正当薛岳兵团重新部署之际，被阻于隘口以东的日军第101师团不断向德安以北隘口一带实施小规模的攻击，企图牵制薛岳兵团的行动。武汉撤守以后，薛岳兵团主力向修水以南转移，日军乘虚向德安发动进攻。当时担任德安城及附近地区防守的是第32军的第139师（附第141师的第723团）。日步兵、炮兵、航空兵协同，猛攻德安城北的义峰山。第139师第716团团长柴敬忠阵亡。阵地失守，日军攻入城内。第723团团长王启明率所部坚守城内东南城区，与日军进行巷战，逐屋争夺，寸土必争，并组织反击，一度将突入城内的日军击退，坚持战斗3昼夜方奉令撤出。此事颇为当时舆论所称颂。冯玉祥曾作诗赞之。在整个赣北地区的作战中，第1兵团较好地完成第九战区所赋予的阻止日军向南扩展的任务，不仅打破了日军攻占武昌的企图，而且给日军第11军的第106、第101师团以歼灭性打击，为武汉会战争取了时间。
6月初，日军第六师团在师团长稻叶四郎的率领下从合肥南下；突破了徐源泉26集团军的防御，13日攻占桐城后，转向西南方向进攻，17日陷潜山。至7月初，日军在江北占领太湖、望江以东，在江南占领江西湖口以东的长江沿岸地区。太湖进发，一路血战，相继突破第31、第68军、84军防线，先后攻占太湖、宿松、8月4日经过激烈的巷战终于占领了广济的门户黄梅。
丢掉黄梅后，五战区代理司令白崇禧立即指挥部队反击，但日军据险死守，还使用化学武器，使得硬攻的中国军队损失惨重。见强攻不行，白崇禧调部队侧击日军的后方，李品仙兵团收复太湖、潜山，切断了日军第6师团的陆上补给线和陆上退路，使稻叶四郎陷入补给被切断的困境。白崇禧见机不可失，指挥正面对峙的28军、84军等部队猛攻，意图全歼曾在南京大屠杀中犯下累累罪行的第6师团。从军事上来说，白崇禧的布局非常高明，如果不出意外，几乎可以全歼稻叶师团。
但是日军是不能以常态来度量的兽军，野蛮而残忍。第6师团据险死守，见阵地渐渐被中国军队突破，惨无人道的公然使用被国际公约禁止使用的芥子气，并对中国军队的补给基地投放了731部队刚刚实验成功的伤寒和鼠疫病菌。化学武器和生物武器帮助濒临崩溃的日军死撑硬顶渡过了难关。冈村宁次也立刻派遣海军在九江对面的小池开辟了补给通道，为第6师团被给弹药和补充兵员。大本营又急调关东军航空队的运输机12架为第六师团空投弹药。稻叶得到补充后，开始反攻，在日军的猛攻下，28军、68军和84军伤亡惨重，而且预备队用尽，但还是无法扼止日军的攻势，被迫向广济撤退。日军见守军撤退，立马尾随追击到了广济，在广济又是一番激烈的厮杀后，广济失守。但是经过这场惨烈的战斗，第6师团损失惨重，无力继续进攻，在广济就地休整7天，并补充了国内和朝鲜转运的新兵3200人后，先以一个旅团攻击东界岭，试图单独从公路西进，可是遇到顽强抵抗、屡屡碰壁，不得不回头于9月15日派今村支队从广济出发，进攻田家镇。田家镇是长江重要的江防要塞，是屏障武汉的重要的门户，如果田家镇失守，武汉可以说得上是旦夕可破。
对于如此重要的要塞，中国军队也驻扎了重兵防守，第11军团长李延年率第2军驻守要塞，外围覃联芳84军、张义纯48军和刘汝明68军在外围策应作战。刚开始富池口还没丢失，田家镇只是遭到今村支队的攻击，压力并不大。在天气不好，日本空军不能出动时，外围的三个军又不断的围攻今村支队，使得稻叶两次大规模增援今村支队维持攻势。9月24日富池口被沿江西上的波田支队攻陷，天气又好转，日本空军频繁出动，情况顿时变得不利于中国军队，日军开始海陆空立体攻击。空军组织日军罕见的百架机队的规模对中国军队的阵地反复轰炸。海军也出动90余艘舰艇，搭载刚刚从日本舞鹤调集的海军陆战队从江上向田家镇猛攻，得到海空增援的今村支队又趁势从陆路猛攻，29日国军不得不从田家镇撤退，长江的大门被撞开了。冈村宁次为了抢在第二军前面抢占汉口，特别组织了快速纵队，由36旅旅团长牛岛满率领长途奔袭，并期望能在武汉以北和第二军会师以截断五战区大军的退路。
日军第2军因为张鼓峰事件影响，直到8月22日，第二军军长东久迩宫亲王才从合肥出发。8月27日，第2军同时向大别山的门户六安和霍山进攻。刚开始日军强攻守军正面阵地，守军依托外围工事和城墙顽强抵抗，坚持了两天，使日军进攻得到一定程度的迟滞。日军见正面强攻不行，又故技重施，使出了正面进攻的同时，侧后迂回的老招数。日军迂回成功，守军被迫撤退。攻占六安、霍山后，第2军兵分两路。左路第13、16师团穿越大别山北麓直逼武汉，右路直捣罗山、信阳，迂回武汉。左路精锐的第13师团在师团长荻洲立兵中将的率领下于9月2近抵叶家集，开始进攻富金山。富金山靠叶家集很近，在商六公路的南翼，在山上可以居高临下地封锁公路，日军想迂回根本不可行，只好强攻富金山。富金山阵地防守的是宋希濂71军的两个师和原东北军51军的114师，由宋希濂统一指挥。宋希濂以他最精锐的全德式装备的36师守中间的主阵地，东北军114师守左边，右翼掩护的也是精锐的德械88师。日军进攻矛头首先是直指中间36师的主阵地。日军进攻模式可谓是千篇一律，先以飞机轮番轰炸，再以重炮集中轰击，最后步兵冲锋。中国守军经过与日军多次交手，已经掌握了这个规律，阵地上的老兵见新兵惊慌失措，甚至能给他们背顺口溜：“大炮轰，大炮轰完步兵冲，步兵冲，步兵冲完大炮轰。”形象的体现了日军战术的呆板。富金山不算很险要，基本算不上一个很好的防守阵地，但36不愧是中国王牌师，拼死据守，日军攻势毫无进展，直到9月6日，日军还在山脚下仰望山顶无可奈何，减员严重，武器弹药消耗也过大，最要命的是日军士气逐渐低落。
见36师实在不好对付，日军改变策略转攻左翼相对较弱的114师，同时又使出了奇兵迂回后方的招数。但是这一次日军的迂回战术不灵了，88师早有准备，预先设计了伏击阵地，日军被打了个伏击，损失了400多人，不得不放弃迂回。同时正面进攻的部队也被看似很弱的114师打退。第13师团师团长荻洲立兵中将万般无奈下只好向东久迩宫求援。9月11日，日军的增援部队16师团到达富金山，第16兵团也是常设师团之一，战斗力异常强悍。面对增加一倍的日军，经过九天九夜的激战，守军因伤亡过大，无力再战，担任中央主阵地防御的第36师减员百分之九十，只剩下800人，真可谓尸山血海。71军只好撤离阵地，转移到沙窝、小界岭一线阵地。
日军乘胜追击，连占叶家集和商城，逼近小界岭防线。小界岭防线是大别山北麓最后一道阻挡日军的稳固防线，如被突破，日军就将越过大别山山脉，沿公路一路顺畅无阻地前进，国军将无可以依托的有利地形来阻击日军。小界岭防线由宋希濂的71军残部、田镇南的30军和冯安邦的42军来防守。守军三个军利用地形优势，顶住了日军一轮又一轮的猛攻，从9月18日一直打到10月下旬，第13和16师团终于突破了小界岭防线，穿越了大别山，于10月25日占领麻城。
日军右路军团由第3和第10师团组成，首先占领固始。接着，两个师团沿公路西进潢川，遇到了中国名将张自忠。张自忠确实能打，整整守了10天，比原来预定的守七天整整超了三天，最后还能在敌人面前安全撤退。日军占领潢川后，直捣罗山、信阳，胡宗南的第1军、46军早已在那里严阵以待。胡宗南的第一军是当时国军装备最好的，有刚刚从德国回国的邱清泉率领的装甲部队（当时国军唯一的坦克部队）和彭孟缉的150重炮兵旅（当时最大的炮兵编制）。胡宗南坐拥国军最好的装备，用三个军七个师与日军已经严重减员的两个师团激战20多天竟然还占下风，最后丢了信阳，李宗仁曾“电令胡宗南自信阳南撤，据守桐柏山、平靖关，以掩护鄂东大军向西撤退。然胡氏不听命令，竟将其全军7个师向西移动，退保南阳，以致平汉路正面门户洞开。武汉会战打到了10月中旬，外围要点尽失，如果还要守，就只能固守城垣了。但是没想到这时日军竟然还能分兵在广东登陆并很快于21日占领华南重要港口广州。
广州是当时中国最重要的港口，德国援助的军火大多从广州卸载，青岛上海又已经沦陷。但是因为武汉会战吃紧，中国也万万没想到日军由能力分兵广州，所以防守很松懈，粤军被抽调一半以上去参加武汉会战，蒋介石认为日军已经倾尽全力在武汉会战上面了，不可能还能抽出兵力在其它的方向上面进攻，本来，日军由于兵力不足，还打算在武汉会战结束后再抽调兵力来进行进攻广州的作战的，谁知在武汉会战国军顽强抵抗，使得战局进展缓慢，日军大本营等不及了，迅速抽调三个师团组成21军，由古庄干郎大将统领，在海军第5舰队司令长官盐泽幸一支援下，奇袭广州。10月11晚，日军三个师团7万余众，二万匹战马在广州大亚湾登陆成功，一路势如破竹，连下淡水、惠州、博罗和增城，21日已经攻到广州近效。余汉谋的12集团军仅仅10天就被日军打得落花流水、溃不成军。无奈之下，余汉谋下令广州守军撤退，广州于21日下午沦陷。广州一失，粤汉铁路被切断，面对这种情况，蒋介石又吸取南京保卫战的教训，不做孤城困守，决定迅速放弃武汉。日军占领汉口，次日占领武昌，27日占领汉阳，武汉保卫战至此结束。
武汉会战期间，中日两国几乎都是起倾国之兵。中国前后共投入130个师，110万人，损失40万人，中国空军也集结全部兵力200余架与日军航空兵空中大战7次，击毁日机78架，炸沉日舰23艘，自身也几乎损失殆尽。中国海军也是集结所有军舰和陆战队参与武汉保卫战，击沉，击伤日军舰艇及运输船只共50余艘，击落日机10余架，为武汉会战拼光了所有，海军全军覆没。
日军也遭受沉重打击，共伤亡9万余人，武汉大学被零时作为日本的伤兵医院，住满了伤兵，为解伤兵的思乡之苦，在校园内种满樱花，形成了闻名全国的“樱园”。日本经过武汉会战后，深感消耗巨大，天皇下令不再组织像淞沪、徐州和武汉会战这样大规模的、以攻城略地为目标的战略进攻，而被迫转为战略保守。这就使中国的抗战由战略防御阶段发展为战略相持阶段，日本侵略军则陷入了它自身所最不愿意进行的持久战的泥淖之中，无法自拔，从而导致日本侵华政策的转变：由军事打击为主、政治诱降为辅，改为以政治诱降为主、军事打击为辅；由以主要兵力进行正面战场的作战，改为转移兵力进行敌后战场的“治安”作战。
此役结束后，中国的海上运输线全部被切断，德国的援华物资无法再从海上运输过来，只能借道苏联转运中国，数量顿时锐减，好在苏联加大了对中国的援助，中国抗战进入更加艰难的时刻。