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秦泰没有离开京城的时候，张居正的身体已经不好了。年纪大了再加上长期坐着不动，外加饮食上的不注意，导致张居正身体十分不好。秦泰曾经多次提醒张居正，张居正不是不听就是不当一回事，导致张居正已经到了卧床不起的地步。张居正不是不愿意治疗，但是几乎每一个大夫都要张居正放下手里工作安心静养才可以根治病情。但是张居正不放心也不愿意放手，就这么越拖越久成为了大病。当张居正感觉到自己的病情严重了，必须隔离治疗的时候，小皇帝却不让张居正放手了。
张居正是一个事业心很重的人，说好听点是专心不放心，说不好听点就是专权不愿意假手于人。张居正不愿意离开内阁首辅的位子，小皇帝对张居正是又恨又忌。可当张居正愿意放手的时候，她提出暂时离开朝廷修养的时候，小皇帝却一反常态的拒绝了张居正的请求。张居正第一次上表请求修养的时候，小皇帝用婉转的口吻说朝廷和他都离不开张居正，不允许张居正离开。只允许御医为张居正看病，让张居正一边看病一边工作。不久之后张居正第二次请求修养看病，这时候张居正已经不能自己走动了。按照常理来说，已经病成这个样子，小皇帝应该答应张居正的请求。没想到小皇帝不让张居正离开，理由是有几个大臣上告朝廷，说张居正在一些事情上没有处理好。朝廷的事情可大可小，更有可能会引起不好的后果，所以小皇帝要求张居正把这些事情先处理了，然后再商量是否休养的问题。其实几乎天天有人举报张居正，张居正的事情永远做不完，想要张居正摆平所有的问题绝对不可能。小皇帝这么说等于是不让张居正休养，这一次不是请求而是命令。张居正已经看出小皇帝的用心，但是张居正这个时候依然不愿意向小皇帝这个学生低头认输。张居正希望小皇帝看在以往的情分上放过自己，更希望李太后利用自己的身份阻止小皇帝的行为。可是张居正没有看到任何行为，自己的病情更加严重了。
不久之前张居正再一次昏倒在自己家的书房，大家七手八脚地把张居正抬进卧室。大夫已经长期居住在张居正家里，给张居正看病后摇了摇头。这个京城最有名的内科大夫告诉张夫人，如果张居正再不休息，再不安心静养的话命不久矣了。张夫人这才知道自己丈夫已经到了山穷水尽的地步。这个平时不太霸道的内阁首辅夫人，第一次擅自做主了一回。她请人出宫中请李太后和小皇帝来家里，看看这个已经昏迷的张居正，希望亲口听到小皇帝允许张居正休养的圣旨。
李太后和小皇帝最后是来到了张居正家里，但是结果并不让人满意。李太后几乎一句话也没有说，冯保本来想代表皇家说几句的，没想到李太后使了一个眼色不让冯保说话。小皇帝倒是说了不少的话，但是几乎都是一些冠冕堂皇的客气话。不断地说张居正是三朝老臣，是朝廷不可缺少的大臣，更是小皇帝的老师等等，却一句没有提及张居正的功劳和对张居正的安排。张夫人越听心里越凉，甚至于有了一种想起身请这些人离开自己家的冲动。
小皇帝不但来了，而且带来了太医院的太医。小皇帝临走的时候命令太医一定要救醒张居正，这句话微微让张夫人感觉到了小皇帝的好心。但是小皇帝接下来的话让张夫人彻底看清楚小皇帝的险恶用心，也让张夫人明白了自己丈夫张居正已经彻底和小皇帝对立的事实。小皇帝要求张居正休息一个晚上，明天张居正必须出席朝会。张居正作为内阁首辅是应该出席小皇帝主持的朝会，这也是小皇帝开始掌权的标志之一。但是如今的张居正连在自己家办公都做不到了，小皇帝却要张居正明天一定要去宫里参加朝会，这不就等于要张居正好看吗？
小皇帝的话就是圣旨就是最高指示，谁也不敢反对或者不遵守。张居正第二天真的去了皇宫参加朝会，不过是被人抬着取得，他根本不能走着去皇宫。太医提前一步向小皇帝禀报，张居正不但不能走动，而且不能长期坐，不然就会流血不止的。小皇帝明知道这个结果，但是依然在朝会上喋喋不休，更加默许一些大臣针对张居正。张居正又气又急，再加上大臣们的无端指责，张居正终于忍不住动了一动。这么轻微的一动外人看不出来，一直留心张居正的小皇帝却十分明白，张居正不但流血了而且开始流血不止了。小皇帝故意当做看不见，继续要张居正回答其他大臣对他的质疑，一直到张居正身下都是血了，这才假装才发现。张居正被人抬出去的时候，一路上都是血，整个人机会摊在椅子上。李太后得知消息后叹了一口气，明白张居正已经挺不过去了。李太后下令彻底和张居正脱离关系，所以来往信件和物品进行处理。
当天张居正就进去了深度昏迷，第二天张居正家传出张居正病危的消息。一些不清楚真相的官员上门来慰问，却不知道他们一出张居正家就被人抓了起来，一个个关进了大牢，将来成为张居正一案的同案犯处理了。就在张居正深度昏迷的时候，锦衣卫和东厂已经封锁张居正家，所有的人只准进不许出，就连买菜做饭也不许。张家的人都知道小皇帝要对张居正的家人动手了，一些下人纷纷暗自为自己的未来打算。一个账房先生已经开始暗中把账本收起来，准备将来作为自己举报张居正罪行的证据。
第三天张居正终于咽下了最后一口气了，就在张居正断气的同时，锦衣卫和东厂的人就像约好的一样，冲进了张居正家。圣旨上小皇帝列举了大臣告张居正的二十七项大嘴，三百七十五项过失，二千五百四十八项不足，查抄张居正家。张居正家上上下下所有人不得离开不得走动，所有物品一切全部查抄。一座威风凛凛的内阁首辅府邸就这么完了，张夫人昨天还是内阁首辅夫人，第二天就变成了一个罪犯家属。
就在锦衣卫和东厂对张居正家动手的同时，许多锦衣卫和东厂分批进去了京城张居正亲信家里，他们不是查抄就是封锁。带走了不少的来往信件和财物。这些信件成为了张居正的罪证，财物也变成了张居正贪污的证据。看来这都是事先准备好的，小皇帝早就做好了所有的准备，就是让张居正死了也不能安心上路。